Die Bakterienflora des Verdauungstraktes / Gastroenterologie und Hepatologie

Die Mikroflora oder Mikrobiota ist die Kollektivität mikrobieller Gemeinschaften, die die Schleimhäute eines Wirtsindividuums bevölkern, auch Wirt genannt. In jedem Menschen leben etwa 100 Milliarden Bakterien aus etwa 400 verschiedenen Arten.1,2 Im Magensaft ist der Bakteriengehalt relativ niedrig, etwa 1.000 Bakterien pro Milliliter, und dies ist auf den Säuregehalt des Mediums zurückzuführen. Die Bakterienkonzentration wächst entlang des Dünndarms von 104 Bakterien / ml im proximalen Zwölffingerdarm bis 107 Bakterien / ml im terminalen Ileum. Die propulsive Motilität des Dünndarms löscht periodisch die Bakterien, die sich im Licht vermehren. Im Gegensatz dazu ist die Population von Mikroorganismen im Dickdarm viel höher, da Konzentrationen von bis zu 1011 oder 1012 Bakterien pro Milliliter Inhalt1 erreicht werden. Zusammen kann die lebende Kolonpopulation ein variables Gewicht von 300-600 g erreichen und macht mehr als 95% der Wirtsmikrobiota aus.

Die große Artenvielfalt im Darmökosystem erleichtert das Leben und die Entwicklung des Ganzen, das nicht nur die Mikrobiota, sondern auch den menschlichen Wirt umfasst. Für eine große Anzahl von Bakterienarten ist das Ganze lebensnotwendig: Einzellige Organismen brauchen Kollektivität und Biodiversität, um sich normal zu entwickeln. Verschiedene Bakteriengattungen und -arten nutzen die von anderen erzeugten Stoffwechselprodukte für ihre Proliferation. Der menschliche Darm ist der natürliche Lebensraum dieser Bakterien, die sich seit Jahrtausenden entwickelt und an das Leben mit dem Menschen angepasst haben, so dass sich viele von ihnen außerhalb dieses Lebensraums nicht spontan vermehren.

Von Symbiose spricht man, wenn die Beziehung zwischen zwei oder mehr lebenden Arten zumindest einer von ihnen Vorteile bringt, unbeschadet der anderen3. Für die Wirtsperson ist das Vorhandensein der Mikrobiota nicht lebensnotwendig, hat aber einen wichtigen Einfluss auf ihre Physiologie. Säugetiere, die unter experimentellen Bedingungen der totalen Asepsis aufgezogen wurden und daher ihre natürliche Flora nicht erwerben, haben eine abnormale Entwicklung. Tabelle I zeigt die Unterschiede zwischen dem in totaler Asepsis gezüchteten, keimfreien Tier und dem Tier, das eine konventionelle Flora aufweist, dh spontan erworben wurde. Wir kennen die Mechanismen, die zu jedem dieser Unterschiede führen, nicht genau, aber die großen anatomophysiologischen Auswirkungen der Symbiose zwischen dem Wirt und seiner Flora sind offensichtlich.

Die Dynamik der Beziehung zwischen Lebewesen hat keine Grenze definiert und stabil zwischen Symbiose und Pathogenität, so dass das Gleichgewicht verändert werden kann und unter bestimmten Umständen einige Elemente der Flora die Ursache der Krankheit für die Huésped3 sind.

ZUSAMMENSETZUNG DER FLORA

Die Bakterienflora wird unmittelbar nach der Geburt erworben. Zunächst besiedeln verschiedene aerobe Gattungen den Verdauungstrakt, insbesondere Enterobakterien vom Typ Escherichia coli sowie verschiedene Arten der Gattung Lactobacillus. Diese verbrauchen Sauerstoff aus der Umwelt und nach und nach wird ein Mikrosystem etabliert, in dem forcierte anaerobe Arten, insbesondere Bacteroides, Clostridien, Eubakterien und Bifidobakterien, überwältigend vorherrschen. Im Alter von 2 Jahren ist die etablierte Flora bereits praktisch endgültig, während sie normalerweise während des gesamten Lebens des Individuums sehr stabil ist1.

Es wurde viel Interesse an Ereignissen geweckt, die die anfängliche Kolonisation beeinflussen könnten.4,5 Das Neugeborene erwirbt die Flora seiner unmittelbaren Umgebung. Es wurden Unterschiede zwischen Kindern beobachtet, die durch Kaiserschnitt geboren wurden, und Kindern, die vaginal geboren wurden. Es gibt Unterschiede in der Flora des Neugeborenen aus armen Ländern und reichen Ländern. Stillen scheint eine wichtige Rolle bei der Übertragung der Bakterienflora zu spielen, im Gegensatz zur Ernährung durch künstliche Milch. Die Mutter überträgt ihre eigenen Bakterien und überträgt gleichzeitig die notwendigen Immunabwehrelemente gegen dieselben Keime durch Stillen (spezifische Antikörper vom IgA-Typ, Moleküle der angeborenen Immunität usw.) 6. Da das Neugeborene aufgrund der Unreife des Systems und des Fehlens von Mechanismen, die mit dem Immungedächtnis verbunden sind, eine sehr schlechte Immunität aufweist, wird es als sehr wichtig angesehen, dass der Erwerb von Bakterien und Abwehrmechanismen aus derselben Quelle stammt. Es wurde beobachtet, dass Kinder, die die ersten Nächte ihres Lebens getrennt von ihren Müttern verbringen, häufiger Allergien haben. Die Diskrepanz zwischen Bakterien und den vom Neugeborenen erworbenen Immunschwächeelementen könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese einiger immunentzündlicher Erkrankungen im Erwachsenenalter spielen.7

In der adulten Flora überwiegen anaerobe Gattungen. Die Zusammensetzung der Flora wurde traditionell durch mikrobiologische Kultur von Proben von Heses8 untersucht (Tabelle II). Mit den Kultivierungsmethoden können vorübergehende Veränderungen in der Zusammensetzung der Flora erkannt werden, die sich aus der Verwendung von Antibiotika oder in Bezug auf Ernährungsumstellungen ergeben, aber sie sind reversible Veränderungen1. Ein hoher Anteil an Bakterienarten ist jedoch nicht kultivierbar, so dass sie unter dem Mikroskop beobachtet werden können, ihre phänotypischen Eigenschaften jedoch nicht beschrieben wurden.9,10 Molekularbiologische Methoden bieten eine neue Technologie, die sehr nützlich sein wird, um diese Einschränkungen zu überwinden und unser Wissen über die Flora zu erweitern. Neuere Studien, die auf der Analyse des Bakteriengenoms basieren, haben einen großen Anteil von Bakterienstämmen identifiziert, die nie beschrieben wurden, und darüber hinaus wird vorgeschlagen, dass jedes Individuum genetisch einzigartige Stämme beherbergt und sich von denen anderer Individuen unterscheidet10,11. In einigen Jahren wird die Molekularbiologie zuverlässige Methoden zur Identifizierung und Quantifizierung von Bakterien liefern, und wir werden wahrscheinlich neue und viel vollständigere Informationen über die Zusammensetzung des flora12 erhalten (Tabelle III).

MERKMALE DER FLORA

Es gibt drei Hauptfunktionen der Darmflora: a) Funktionen der Ernährung und des Stoffwechsels als Folge der biochemischen Aktivität der Flora; b) Schutzfunktionen, die das Eindringen pathogener Mikroorganismen verhindern, und c) trophische Funktionen bei der Proliferation und Differenzierung des Darmepithels sowie bei der Entwicklung und Modulation des Immunsystems (Tabelle IV).

Kolonisierung Die Kolonisierung bietet eine große Anzahl von Genen, die für verschiedene Proteine und Enzyme kodieren und biochemische Ressourcen bereitstellen, die im menschlichen Genom nicht vorhanden sind. Zusammengenommen bilden die Bakterien im Dickdarm ein Stoffwechselorgan, ähnlich der Leber, in dem bakterielle Enzyme auf Substraten des Darmlumens wirken und eine große Vielfalt an Produkten erzeugen. Die wichtigste Stoffwechselfunktion der Flora ist die Fermentation von unverdaulichen Nahrungsresten und Schleim, der vom Darmepithel produziert wird. Metabolische Energie wird zurückgewonnen und einige Vitamine werden synthetisiert. 13,14 Die Fermentation von Kohlenhydraten kann die Absorption von Ionen im Blinddarm, insbesondere von Kalzium, begünstigen, wie in dem Artikel von Bongers und Van den Heuvel erwähnt, der in derselben Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht wurde. Wir wissen, dass die Fermentation von Kohlenhydraten zur Erzeugung von kurzkettigen Fettsäuren führt, die trophische Wirkungen auf das Darmepithel haben.13 Die Buttersäureproduktion ist die Hauptenergiequelle für das Dickdarmepithel. Die Produktion von Essig- und Propionsäure ist an der Regulation des Glukosestoffwechsels in der Leber beteiligt, reduziert die postprandiale Glykämie und die Insulinreaktion. Dieser Mechanismus scheint die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber insulin15 zu begünstigen und kann die Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus verhindern.

Die im Verdauungstrakt ansässige Flora schützt durch den sogenannten “Barriereeffekt” vor dem Eindringen pathogener Mikroorganismen. Diese Eigenschaft der Flora ist sehr relevant für die Prävention von Infektionskrankheiten im Wirt. Es besteht eine Resistenz gegen die Besiedlung durch exogene Bakterien, und das Überwachsen opportunistischer Arten, die sich im Dickdarm befinden, deren Wachstum jedoch durch das Gleichgewicht mit anderen Arten kontrolliert wird, wird ebenfalls verhindert. So kann beispielsweise der Einsatz bestimmter Antibiotika das Ökosystem verändern und das Vorherrschen subdominanter Arten wie Clostridium difficile begünstigen, die mit einer schweren Erkrankung wie pseudomembranöser Kolitis einhergehen.

Die Barrierewirkung beruht auf der Tatsache, dass die ansässige Flora die zugänglichen ökologischen Nischen besetzt und alle Ressourcen verwaltet, verbraucht und erschöpft. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Bacteroides thetaiotaomicron vom Wirtsepithel produzierte Fucose konsumiert, aber auch die Genexpression in Epithelzellen steuern und die Fucoseproduktion regulieren kann. Dies verhindert die Überproduktion dieser Ressource, die von anderen pathogenen oder zumindest opportunistischen Bakterien genutzt werden könnte. 16 Darüber hinaus können Bakterien das Wachstum anderer Bakterien hemmen, indem sie Bakteriocine produzieren, natürliche Substanzen mit antimikrobieller Wirkung17,18. Zahlreiche Arten des Gastrointestinaltrakts sind in der Lage, Bakteriocine zu produzieren. Diese Substanzen sind empfindlich gegenüber Proteasen im Verdauungstrakt, so dass die Wirtsperson ihre Produktion kontrollieren kann.

Die mikrobielle Flora des Verdauungstraktes hat wichtige Funktionen bei der Proliferation und Differenzierung des Darmepithels. Tiere, die in keimfreiem Medium aufgezogen werden, weisen einen geringen Replikationsgrad des Kolonepithels auf19. Darüber hinaus zeigen Experimente mit Tieren, die mit einem Bakterium monoassoziiert sind, wie einige Stämme die Differenzierung von Epithelzellen beeinflussen.20 Trophische Funktionen am Epithel können wichtig sein, um die Rolle der Flora bei der Pathogenese von Darmkrebs zu untersuchen.

ENTWICKLUNG UND REIFUNG DES IMMUNSYSTEMS

Säugetiere, die unter experimentellen Bedingungen der totalen Asepsis aufgezogen wurden, entwickeln normalerweise keine Immunität.21 Sie haben einen Mangel an Immunglobulinen, sowohl im Darmlumen als auch im peripheren Blut. Es ist klar, dass das Immunsystem um den Verdauungstrakt herum reift, der die große Kontaktfläche mit der Außenwelt darstellt. Bei einem erwachsenen Menschen befinden sich 80-85% der immunkompetenten Zellen in der Schleimhaut des Verdauungstraktes22. Es gibt Millionen von Interaktionen zwischen Bakterien, Epithel und dem zugrunde liegenden Immungewebe, die nach und nach die Ressourcen eines sehr leistungsfähigen, sehr komplexen und sehr vollständigen Abwehrsystems programmieren und modulieren.19,23 Beispielsweise wird auch die mangelnde Reifung des Immunsystems festgestellt, da sich bei keimfreien Tieren das Toleranzphänomen normalerweise nicht entwickelt. Die Exposition gegenüber Antigenen über den Verdauungstrakt induziert normalerweise eine Toleranz gegenüber diesen Antigenen. Diese Eigenschaft des Schleimhautimmunsystems tritt bei keimfrei aufgezogenen Tieren nicht auf oder erscheint mangelhaft24 Bedingungen. Dr. Borruel entwickelt dieses Thema ausführlich in einem anderen Kapitel dieser Ausgabe der Zeitschrift.

DIE FLORA ALS URSACHE VON KRANKHEITEN

Einige Elemente der Flora oder ihre Aktivitäten können unter bestimmten Umständen Krankheiten für den Wirt verursachen.2 Bakterielle Translokation ist die Passage lebensfähiger Bakterien durch das Epithel der Magen-Darm-Schleimhaut.25 Nach dem Überschreiten der Barriere können Bakterien durch die Lymphe wandern und extraintestinale Stellen wie Mesenterialknoten, Leber oder Milz erreichen. Wenn sich die Bakterien in ausreichender Menge über den Blutkreislauf ausbreiten können, können sie sehr schwerwiegende Erkrankungen wie Sepsis, Multiorganversagen und Tod verursachen. Soriano und Guarner beschreiben in einem anderen Kapitel dieses Supplements die mit der bakteriellen Translokation verbundenen klinischen Zustände und die Hauptursachen für diese Komplikation und überprüfen die therapeutischen Alternativen. Eine andere Krankheit im Zusammenhang mit Flora Dysfunktion ist Durchfall im Zusammenhang mit der Verwendung von Antibiotika. Das Überwachsen einiger Arten, wie Clostridium difficile, kann die Ursache für schwerwiegende Erkrankungen wie pseudomembranöse Kolitis sein.26

In den letzten Jahren wurde besonderes Augenmerk auf die mögliche Beziehung zwischen Flora und Funktionsstörungen des Immunsystems gelegt.27 Jahrhunderts sehr stark abgenommen, und diese Beobachtung gilt sowohl für Erkrankungen bakterieller Ätiologie (Tuberkulose, rheumatisches Fieber, Typhus, Brucellose) als auch für Erkrankungen viralen Ursprungs (Hepatitis A, Masern, Mumps). Parallel dazu ist die Inzidenz von Allergien und einigen Krankheiten mit einer Autoimmunkomponente wie Multiple Sklerose, Typ-1-Diabetes mellitus und entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) so wichtig geworden. Obwohl diese Krankheiten eine genetische Komponente haben, ist klar, dass der Beitrag von Umweltfaktoren eine sehr wichtige Rolle bei der kurzfristigen Trendwende spielen muss. Die Hypothese einer übermäßigen Hygiene legt nahe, dass die mangelnde Exposition gegenüber bakteriellen Erregern in einem frühen Alter die Grundlage für diese wachsende Tendenz zum Auftreten von Funktionsstörungen des Immunsystems sein könnte, einschließlich Allergien, Morbus Crohn, Typ-1-Diabetes mellitus, Multiple Sklerose und Non-Hodgkin-Lymphome.27

Bei entzündlichen Darmerkrankungen deuten viele klinische und experimentelle Daten darauf hin, dass eine Darmentzündung auf eine verstärkte Reaktion auf Elemente der autologen Flora zurückzuführen ist. Die Ableitung des Fäkalgehalts oder die Sterilisation des Kolonlichts erreichen eine wichtige Entzündungsremission, sowohl in experimentellen Modellen als auch in Interventionsstudien bei Patienten28-31. Es wurde gezeigt, dass das Immunsystem bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa im Gegensatz zur Kontrollpopulation für die Flora selbst sensibilisiert ist.32,33 Es ist sehr interessant, dass in vitro einige bakterielle Elemente entzündungshemmende Mechanismen im entzündeten Darmgewebe von Patienten mit Morbus Crohn induzieren34. Wenn die richtigen Bedingungen in vivo erreicht werden, könnte die Bakterientherapie wichtige Vorteile für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bringen, wie bereits in “Pouchitis”35 gezeigt wurde. Die Darmflora spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Darmkrebs, wie im Kapitel von Burns und Rowland in dieser Beilage ausführlich beschrieben. Die epidemiologische Beziehung zwischen Ernährung und Darmkrebs ist seit Jahren anerkannt, aber darüber hinaus wurden in den letzten zehn Jahren Hinweise darauf erhalten, dass die Darmflora aufgrund ihrer Fähigkeit, Substanzen mit krebserzeugendem Potenzial aus den Rückständen der Nahrung zu erzeugen, der Schlüsselumweltfaktor wäre. Auf der anderen Seite wurden einige Bakterien identifiziert, die die Entwicklung von bösartigen Dickdarmtumoren hemmen, die experimentell durch chemische Karzinogene induziert wurden. Darüber hinaus haben einige klinische Studien an Freiwilligen die Wirksamkeit eines Bifidobakterienstamms bei der Verringerung der Enzymaktivitäten im Stuhl gezeigt, die mit der Bildung von Karzinogenen zusammenhängen.36 Daher spielt die Verwendung nützlicher Bakterien wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung von Darmkrebs, insbesondere bei Personengruppen, bei denen Risikofaktoren im Zusammenhang mit Darmkrebs (Polyposis, Familienanamnese usw.) auftreten.).

PROBIOTIKA UND PRÄBIOTIKA

Zahlreiche wissenschaftliche Erkenntnisse haben gezeigt, dass bestimmte Bakterienstämme spezifische gesundheitliche Vorteile bieten können37. Damit wurde ein neues Konzept eingeführt: Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die bei ausreichender Aufnahme positive gesundheitliche Auswirkungen haben, die zu ihrem reinen Nährwert hinzukommen.38 Es gibt eine umfangreiche Dokumentation über die Verwendung zahlreicher Bakterienstämme, um positive Wirkungen in Tiermodellen zu induzieren, und die Aussicht, ihre Anwendungen in der Förderung der menschlichen Gesundheit zu identifizieren, eröffnet sich. Ein anderes Konzept, das auftaucht, ist das von Präbiotika39. Präbiotika sind unverdauliche Lebensmittelzutaten, die selektiv das Wachstum und die Aktivität einer begrenzten Anzahl von Bakterienarten fördern. Präbiotika sind in charakteristischer Weise unverdauliche Kohlenhydrate, die nach ihrem Transit durch den Dünndarm praktisch unverändert in den Dickdarm gelangen. Die Bakterien der einheimischen Flora, die über die geeigneten Stoffwechselenzyme verfügen, um diese Kohlenhydrate zu konsumieren, haben die Möglichkeit, sich dank des spezifischen Energiebeitrags, den sie von diesen Substraten erhalten, selektiv zu vermehren. Das Konzept ist sehr attraktiv und es wurden mehrere Substanzen identifiziert, die die Proliferation von Laktobazillen oder Bifidobakterien begünstigen. Dr. Sastre untersucht die Möglichkeiten dieses Konzepts in einem anderen Artikel in dieser Beilage eingehend.

Die Wirksamkeit von Probiotika und Präbiotika bei der Förderung spezifischer Aspekte der menschlichen Gesundheit sollte in kontrollierten Studien nachgewiesen werden. Im Falle von Probiotika basiert jede Studie auf einem bestimmten Bakterienstamm und ihre Ergebnisse sollten nicht auf andere Stämme extrapoliert werden. Bei Präbiotika ist es auch sehr wichtig zu überprüfen, ob sie das Wachstum von Bakterienarten fördern, die als vorteilhaft für den Körper angesehen werden.

Eine signifikante Anzahl klinischer Studien hat die Nützlichkeit mehrerer Probiotika bei der Vorbeugung und Behandlung von Durchfall gezeigt. Die veröffentlichten Arbeiten beziehen sich hauptsächlich auf durch Rotaviren verursachte Durchfälle bei Kindern, die mit Probiotika verhindert oder sogar behandelt werden können,40, 41 Es wurden jedoch auch Daten zu akutem Durchfall durch andere Infektionserreger veröffentlicht. Mehrere kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass einige Probiotika Durchfall im Zusammenhang mit dem Einsatz von Antibiotika verhindern können42. Der Artikel von Tojo Sierra, Leis Trabazo und Tojo González in dieser Ausgabe des Magazins widmet diesem Thema besondere Aufmerksamkeit. Die Wirksamkeit der lebenden Bakterien in Joghurt bei der Behandlung der mit Laktoseintoleranz einhergehenden Anzeichen und Symptome ist ebenfalls gut belegt, 43 Dies ist Gegenstand des besonderen Beitrags von Labayen und Martínez zu dieser Ergänzung.

Die Tatsache, dass Säugetiere, die unter keimfreien Bedingungen aufgezogen wurden, hohe Cholesterinwerte im peripheren Blut aufweisen, deutet darauf hin, dass der Fettstoffwechsel durch Veränderungen der Flora beeinflusst werden kann. Dr. Ros hat diese Aspekte für diese Ergänzung gründlich überprüft.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Die Flora hat einen wichtigen Einfluss auf die Physiologie und Pathologie des Wirtsindividuums. Probiotika und Präbiotika verbessern das ökologische Gleichgewicht der Flora, verbessern ihre nützlichen Funktionen und kontrollieren ihre möglichen schädlichen Einflüsse. Derzeit ist dies ein Bereich, der noch viel Grundlagenforschung und klinische Forschung erfordert, um die Konsistenz der vielfältigen potenziellen Anwendungen zu überprüfen. Das Aufkommen neuer molekularbiologischer Technologien für die mikrobiologische Untersuchung der Flora und Fortschritte in unserem Wissen über die Mechanismen der Darmimmunität werden zweifellos entscheidend sein.

Die Mikroflora oder Mikrobiota ist die Kollektivität mikrobieller Gemeinschaften, die die Schleimhäute eines Wirtsindividuums bevölkern, auch Wirt genannt. In jedem Menschen leben etwa 100 Milliarden Bakterien aus etwa 400 verschiedenen Arten.1,2 Im Magensaft ist der Bakteriengehalt relativ niedrig, etwa 1.000 Bakterien pro Milliliter, und dies ist auf den Säuregehalt des Mediums zurückzuführen. Die Bakterienkonzentration wächst…

Die Mikroflora oder Mikrobiota ist die Kollektivität mikrobieller Gemeinschaften, die die Schleimhäute eines Wirtsindividuums bevölkern, auch Wirt genannt. In jedem Menschen leben etwa 100 Milliarden Bakterien aus etwa 400 verschiedenen Arten.1,2 Im Magensaft ist der Bakteriengehalt relativ niedrig, etwa 1.000 Bakterien pro Milliliter, und dies ist auf den Säuregehalt des Mediums zurückzuführen. Die Bakterienkonzentration wächst…

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