La flora batterica dell’apparato digerente / Gastroenterologia ed Epatologia

La microflora o microbiota è la collettività delle comunità microbiche che popolano le superfici mucose di un individuo ospite, chiamato anche ospite. Ogni individuo umano ospita circa 100 miliardi di batteri provenienti da circa 400 specie diverse.1,2 Nel succo gastrico, il contenuto di batteri è relativamente basso, circa 1.000 batteri per millilitro, e ciò è dovuto all’acidità del mezzo. La concentrazione di batteri cresce lungo l’intestino tenue, da 104 batteri / ml nel duodeno prossimale a 107 batteri/ml nell’ileo terminale. La motilità propulsiva dell’intestino tenue cancella periodicamente i batteri che proliferano nella luce. Al contrario, la popolazione di microrganismi nel colon è molto più alta, poiché vengono raggiunte concentrazioni fino a 1011 o 1012 batteri per millilitro di contenuto1. Insieme, la popolazione vivente del colon può raggiungere un peso variabile di 300-600 g e rappresenta oltre il 95% del microbiota ospite.

La grande biodiversità delle specie all’interno dell’ecosistema intestinale facilita la vita e lo sviluppo del tutto, che include non solo il microbiota, ma anche l’ospite umano. Per un buon numero di specie batteriche, il tutto è essenziale per la vita: gli organismi unicellulari hanno bisogno di collettività e biodiversità per svilupparsi normalmente. Diversi generi e specie batteriche utilizzano i prodotti metabolici generati da altri per la loro proliferazione. L’intestino umano è l’habitat naturale di questi batteri, che si sono evoluti e adattati a vivere con l’uomo per millenni, quindi molti di loro non proliferano spontaneamente al di fuori di quell’habitat.

Si parla di simbiosi quando la relazione tra due o più specie viventi apporta benefici ad almeno una di esse, senza pregiudicare nessuna delle altre3. Per l’individuo ospite, la presenza del microbiota non è essenziale per la vita, ma ha un impatto importante sulla loro fisiologia. I mammiferi allevati in condizioni sperimentali di asepsi totale e quindi non acquisiscono la loro flora naturale hanno uno sviluppo anormale. La tabella I mostra le differenze tra l’animale allevato in asepsi totale, privo di germi, e l’animale che ha una flora convenzionale, cioè acquisita spontaneamente. Non conosciamo chiaramente i meccanismi che danno origine a ciascuna di queste differenze, ma la grande ripercussione anatomofisiologica della simbiosi tra l’ospite e la sua flora è evidente.

Le dinamiche del rapporto tra gli esseri viventi non hanno un confine definito e stabile tra simbiosi e la patogenicità, in modo che l’equilibrio può essere alterato e, in determinate circostanze, alcuni elementi della flora sono la causa di malattie per la huésped3.

COMPOSIZIONE DELLA FLORA

La flora batterica viene acquisita immediatamente dopo la nascita. Inizialmente, vari generi aerobici colonizzano il tratto digestivo, in particolare gli enterobatteri di tipo Escherichia coli e anche varie specie del genere Lactobacillus. Questi consumano ossigeno dall’ambiente e, progressivamente, si stabilisce un microsistema in cui vi è una predominanza schiacciante di specie anaerobiche forzate, in particolare Bacteroides, Clostridi, Eubatteri e Bifidobatteri. A 2 anni di età, la flora stabilita è già praticamente definitiva, mentre di solito è molto stabile per tutta la vita dell’individuo1.

Molto interesse è stato dato agli eventi che possono influenzare la colonizzazione iniziale.4,5 Il neonato acquisisce la flora del suo ambiente immediato. Sono state osservate differenze tra bambini nati da taglio cesareo e bambini nati per via vaginale. Ci sono differenze nella flora del neonato dai paesi poveri e dai paesi ricchi. L’allattamento al seno sembra svolgere un ruolo importante nella trasmissione della flora batterica, al contrario della nutrizione attraverso il latte artificiale. La madre trasferisce i propri batteri, mentre trasmette gli elementi di difesa immunitaria necessari contro quegli stessi germi attraverso l’allattamento al seno (anticorpi specifici di tipo IgA, molecole di immunità innata, ecc.) 6. Poiché il neonato ha un’immunità molto scarsa a causa dell’immaturità del sistema e dell’assenza di meccanismi associati alla memoria immunitaria, è considerato molto importante che l’acquisizione di batteri e meccanismi di difesa provengano dalla stessa fonte. È stato osservato che i bambini che trascorrono le prime notti di vita separati dalle loro madri hanno una maggiore incidenza di allergie. La disparità tra i batteri e gli elementi di immunodeficienza acquisiti dal neonato potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi di alcune malattie immunoinfiammatorie della vita adulta.7

I generi anaerobici predominano nella flora adulta. La composizione della flora è stata tradizionalmente studiata mediante coltura microbiologica di campioni di heses8 (Tabella II). Con i metodi di coltivazione, si possono riconoscere cambiamenti transitori nella composizione della flora derivanti dall’uso di antibiotici o in relazione a cambiamenti dietetici, ma sono cambiamenti reversibili1. Tuttavia, un’alta percentuale di specie batteriche non sono coltivabili, quindi possono essere osservate al microscopio, ma le loro caratteristiche fenotipiche non sono state descritte.9,10 I metodi di biologia molecolare offrono una nuova tecnologia che sarà molto utile per superare questi limiti e far progredire la nostra conoscenza della flora. Recenti studi basati sull’analisi del genoma batterico hanno identificato una grande percentuale di ceppi batterici che non sono mai stati descritti e, inoltre, si suggerisce che ogni individuo porti ceppi geneticamente unici e distinti da quelli di altri individui10,11. In pochi anni, la biologia molecolare fornirà metodi affidabili per l’identificazione e la quantificazione dei batteri e probabilmente otterremo nuove e molto più complete informazioni sulla composizione del flora12 (Tabella III).

le CARATTERISTICHE DI FLORA

Ci sono tre principali funzioni della microflora intestinale: a) le funzioni di nutrizione e metabolismo, come risultato dell’attività biochimica della flora; b) funzioni protettive, prevenendo l’invasione di microrganismi patogeni, e c) funzioni trofiche sulla proliferazione e differenziazione dell’epitelio intestinale e sullo sviluppo e modulazione del sistema immunitario (Tabella IV).

La colonizzazione della luce del colon fornisce un gran numero di geni, codifica di varie proteine ed enzimi e fornisce risorse biochimiche che non sono presenti nel genoma umano. Presi insieme, i batteri nel colon costituiscono un organo metabolico, simile al fegato, dove gli enzimi batterici operano su substrati del lume intestinale e generano una grande diversità di prodotti. La principale funzione metabolica della flora è la fermentazione di residui dietetici non digeribili e muco prodotto dall’epitelio intestinale. L’energia metabolica viene recuperata e alcune vitamine vengono sintetizzate. 13,14 La fermentazione dei carboidrati può favorire l’assorbimento di ioni nel cieco, in particolare il calcio, come menzionato nell’articolo di Bongers e Van den Heuvel pubblicato in questo stesso numero della Rivista. Sappiamo che la fermentazione dei carboidrati porta alla generazione di acidi grassi a catena corta che hanno effetti trofici sull’epitelio intestinale.13 La produzione di acido butirrico è la principale fonte di energia per l’epitelio del colon. La produzione di acido acetico e propionico è coinvolta nella regolazione del metabolismo del glucosio epatico, riduce la glicemia postprandiale e la risposta insulinica. Questo meccanismo sembra favorire la sensibilità cellulare all’insulina15 e può prevenire lo sviluppo di insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2.

La flora residente nel tratto digestivo protegge dall’invasione di microrganismi patogeni dal cosiddetto “effetto barriera”. Questa proprietà della flora è molto rilevante per la prevenzione delle malattie infettive nell’ospite. C’è resistenza alla colonizzazione da batteri esogeni e la crescita eccessiva di specie opportunistiche che risiedono nel colon ma la cui crescita è controllata dall’equilibrio con altre specie è anche impedita. Così, ad esempio, l’uso di alcuni antibiotici può alterare l’ecosistema e favorire la predominanza di specie sottodominanti, come il Clostridium difficile, associate a una grave malattia come la colite pseudomembranosa.

L’effetto barriera è dovuto al fatto che la flora residente occupa le nicchie ecologiche accessibili e gestisce, consuma ed esaurisce tutte le risorse. Ad esempio, Bacteroides thetaiotaomicron ha dimostrato di consumare fucosio prodotto dall’epitelio ospite, ma può anche controllare l’espressione genica nelle cellule epiteliali e regolare la produzione di fucosio. Ciò impedisce la sovrapproduzione di questa risorsa, che potrebbe essere utilizzata da altri batteri patogeni o almeno opportunistici. 16 Inoltre, i batteri possono inibire la crescita di altri batteri producendo batteriocine, che sono sostanze naturali con effetto antimicrobico17, 18. Numerose specie del tratto gastrointestinale sono in grado di produrre batteriocine. Queste sostanze sono sensibili alle proteasi nel tratto digestivo, quindi l’individuo ospite può controllare la loro produzione.

La flora microbica del tratto digestivo ha importanti funzioni sulla proliferazione e differenziazione dell’epitelio intestinale. Gli animali allevati in terreni privi di germi presentano un basso grado di replicazione dell’epitelio colonico19. Inoltre, esperimenti con animali monoassociati a un batterio dimostrano come alcuni ceppi influenzino la differenziazione delle cellule epiteliali.20 Funzioni trofiche sull’epitelio possono essere importanti per studiare il ruolo della flora nella patogenesi del cancro del colon-retto.

SVILUPPO E MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

I mammiferi allevati in condizioni sperimentali di asepsi totale normalmente non sviluppano la loro immunità.21 Hanno una carenza di immunoglobuline, sia nel lume intestinale che nel sangue periferico. È chiaro che il sistema immunitario matura intorno al tratto digestivo, che è la grande superficie di contatto con il mondo esterno. In un individuo umano adulto, l ‘ 80-85% delle cellule immunocompetenti si trovano nella mucosa del tubo digestivo22. Ci sono milioni di interazioni tra batteri, epitelio e tessuto immunitario sottostante, che programmano e modulano gradualmente le risorse di un sistema di difesa molto potente, molto complesso e molto completo.19,23 Ad esempio, viene rilevata anche la mancanza di maturazione del sistema immunitario perché negli animali senza germi il fenomeno della tolleranza non si sviluppa normalmente. L’esposizione agli antigeni attraverso il tratto digestivo induce normalmente tolleranza a questi antigeni. Questa proprietà del sistema immunitario della mucosa non si verifica, o appare carente, negli animali allevati in condizioni di assenza di germe24. Dr. Borruel sviluppa questo argomento ampiamente in un altro capitolo di questo numero della Rivista.

LA FLORA COME CAUSA DI MALATTIE

Alcuni elementi della flora o le loro attività possono causare malattie per l’ospite in determinate circostanze.2 Traslocazione batterica è il passaggio di batteri vitali attraverso l’epitelio della mucosa gastrointestinale.25 Dopo aver attraversato la barriera, i batteri possono migrare attraverso la linfa e raggiungere posizioni extra-intestinali, come i nodi mesenterici, il fegato o la milza. Se i batteri possono diffondersi attraverso il flusso sanguigno in quantità sufficiente, possono causare condizioni molto gravi, come sepsi, insufficienza multiorgano e morte. Soriano e Guarner descrivono, in un altro capitolo di questo supplemento, le condizioni cliniche associate alla traslocazione batterica e le principali cause di questa complicanza e esaminano le alternative terapeutiche. Un’altra malattia correlata alla disfunzione della flora è la diarrea associata all’uso di antibiotici. La crescita eccessiva di alcune specie, come il Clostridium difficile, può essere la fonte di condizioni gravi, come la colite pseudomembranosa.26

Negli ultimi anni è stata prestata particolare attenzione alla possibile relazione tra flora e disfunzioni del sistema immunitario.27 Nelle società sviluppate, l’incidenza delle malattie infettive è diminuita in modo molto significativo durante la seconda metà del XX secolo, e questa osservazione è valida sia per le malattie ad eziologia batterica (tubercolosi, febbre reumatica, tifo, brucellosi) che per le malattie di origine virale (epatite A, morbillo, parotite). Parallelamente, l’incidenza di allergie e alcune malattie con una componente autoimmune, come la sclerosi multipla, il diabete mellito di tipo 1 e le malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn e colite ulcerosa), è diventata così importante. Sebbene queste malattie abbiano una componente genetica, è chiaro che il contributo dei fattori ambientali deve svolgere un ruolo molto importante nel cambiare le tendenze a breve termine. L’ipotesi di eccessiva igiene suggerisce che la mancanza di esposizione ad agenti batterici fin dalla tenera età potrebbe essere alla base di questa crescente tendenza alla comparsa di disfunzioni del sistema immunitario, tra cui allergie, morbo di Crohn, diabete mellito di tipo 1, sclerosi multipla e linfomi non hodgkin.27

Nel caso di malattie infiammatorie intestinali, molti dati clinici e sperimentali suggeriscono che l’infiammazione intestinale è dovuta a una risposta esacerbata agli elementi della flora autologa. La derivazione del contenuto fecale o la sterilizzazione della luce del colon raggiungono un’importante remissione infiammatoria, sia nei modelli sperimentali che negli studi di intervento nei pazienti28-31. È stato dimostrato che il sistema immunitario è sensibilizzato alla flora stessa nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa, in contrasto con la popolazione di controllo.32,33 È molto interessante notare che, in vitro, alcuni elementi batterici possono indurre meccanismi antinfiammatori nel tessuto intestinale infiammato di pazienti con Malattia di Crohn34. Se le giuste condizioni sono raggiunte in vivo, la terapia batterica potrebbe portare importanti benefici al trattamento della malattia infiammatoria intestinale, come è già stato dimostrato in “pouchitis”35.

La flora intestinale svolge un ruolo importante nella fisiopatologia del cancro del colon, come esaminato in profondità nel capitolo di Burns and Rowland all’interno di questo supplemento. La relazione epidemiologica tra dieta e cancro del colon è stata riconosciuta per anni, ma inoltre, nell’ultimo decennio, sono state ottenute prove che suggeriscono che la flora intestinale sarebbe il fattore ambientale chiave grazie alla sua capacità di generare sostanze con potenziale cancerogeno dai residui della dieta. D’altra parte, sono stati identificati alcuni batteri che inibiscono lo sviluppo di tumori maligni del colon indotti sperimentalmente da agenti cancerogeni chimici. Inoltre, alcuni studi clinici condotti su volontari hanno dimostrato l’efficacia di un ceppo di bifidobatteri nel ridurre le attività enzimatiche nelle feci correlate alla generazione di agenti cancerogeni.36 Pertanto, è probabile che l’uso di batteri benefici svolga un ruolo importante nella prevenzione del cancro del colon, specialmente in gruppi di persone che hanno fattori di rischio associati al cancro del colon (poliposi, storia familiare, ecc.).

PROBIOTICI E PREBIOTICI

Numerose prove scientifiche hanno dimostrato che alcuni ceppi batterici possono fornire benefici specifici per la salute37. Con questo, è stato introdotto un nuovo concetto: i probiotici sono microrganismi vivi che, se ingeriti in quantità adeguate, producono effetti benefici sulla salute, che si aggiungono al loro valore puramente nutrizionale.38 Esiste un’ampia documentazione sull’uso di numerosi ceppi batterici per indurre effetti benefici nei modelli animali e si apre la prospettiva di identificare le loro applicazioni nella promozione della salute umana. Un altro concetto che emerge è quello di prebiotic39. I prebiotici sono ingredienti alimentari non digeribili che promuovono selettivamente la crescita e l’attività di un numero limitato di specie batteriche. In modo caratteristico, i prebiotici sono carboidrati non digeribili che, dopo il loro transito attraverso l’intestino tenue, raggiungono il colon praticamente senza alcuna modifica. I batteri della flora nativa che hanno gli enzimi metabolici appropriati per consumare questi carboidrati hanno l’opportunità di proliferare selettivamente grazie al contributo energetico specifico che ottengono da questi substrati. Il concetto è molto attraente e sono state identificate diverse sostanze che favoriscono la proliferazione di lattobacilli o bifidobatteri. Dr. Sastre studia in profondità le possibilità di questo concetto in un altro articolo in questo supplemento.

L’efficacia dei probiotici e dei prebiotici nel promuovere aspetti specifici della salute umana dovrebbe essere dimostrata in studi controllati. Nel caso dei probiotici, ogni studio si basa su uno specifico ceppo batterico e i suoi risultati non devono essere estrapolati ad altri ceppi. Nel caso dei prebiotici, è anche molto importante verificare che promuovano la crescita di specie batteriche considerate benefiche per l’organismo.

Un numero significativo di studi clinici ha dimostrato l’utilità di diversi probiotici nella prevenzione e nel trattamento della diarrea. I lavori pubblicati si riferiscono principalmente alla diarrea infantile causata dal rotavirus,che può essere prevenuta o addirittura trattata con probiotici, 40, 41 ma sono stati pubblicati anche dati sulla diarrea acuta causata da altri agenti infettivi. Diversi studi clinici controllati hanno dimostrato che alcuni probiotici possono prevenire la diarrea associata all’uso di antibiotici42. L’articolo di Tojo Sierra, Leis Trabazo e Tojo González in questo numero della rivista dedica particolare attenzione a questo numero. Anche l’efficacia dei batteri vivi nello yogurt nel trattamento dei segni e dei sintomi che accompagnano l’intolleranza al lattosio è ben dimostrata, 43 che è oggetto del contributo speciale a questo integratore di Labayen e Martínez.

Il fatto che i mammiferi allevati in condizioni prive di germi presentino alti tassi di colesterolo nel sangue periferico suggerisce che il metabolismo lipidico può essere influenzato da cambiamenti nella flora. Dr. Ros ha esaminato a fondo questi aspetti per questo supplemento.

CONCLUSIONI

La flora ha un impatto importante sulla fisiologia e sulla patologia dell’individuo ospite. Probiotici e prebiotici migliorano l’equilibrio ecologico della flora, potenziando le sue funzioni benefiche e controllando le sue possibili influenze dannose. Al momento, questa è un’area che richiede ancora molta ricerca di base e clinica per verificare la coerenza della vasta gamma di potenziali applicazioni che sono previste. L’avvento di nuove tecnologie di biologia molecolare per lo studio microbiologico della flora e i progressi nella nostra conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’immunità intestinale saranno indubbiamente decisivi.

La microflora o microbiota è la collettività delle comunità microbiche che popolano le superfici mucose di un individuo ospite, chiamato anche ospite. Ogni individuo umano ospita circa 100 miliardi di batteri provenienti da circa 400 specie diverse.1,2 Nel succo gastrico, il contenuto di batteri è relativamente basso, circa 1.000 batteri per millilitro, e ciò è…

La microflora o microbiota è la collettività delle comunità microbiche che popolano le superfici mucose di un individuo ospite, chiamato anche ospite. Ogni individuo umano ospita circa 100 miliardi di batteri provenienti da circa 400 specie diverse.1,2 Nel succo gastrico, il contenuto di batteri è relativamente basso, circa 1.000 batteri per millilitro, e ciò è…

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