A flora bacteriana do trato digestivo / Gastroenterologia e Hepatologia

a microflora ou microbiota é a coletividade de comunidades microbianas que povoam as superfícies mucosas de um indivíduo hospedeiro, também chamado de hospedeiro. Cada indivíduo humano abriga cerca de 100 trilhões de bactérias de cerca de 400 espécies diferentes1,2. No suco gástrico, o teor de bactérias é relativamente baixo-cerca de 1.000 bactérias por mililitro, e isso é devido à acidez do meio. A concentração de bactérias vai crescendo ao longo do intestino delgado, desde 104 bactérias/ml no duodeno proximal até 107 bactérias/ml no íleo terminal. A motilidade propulsiva do intestino delgado periodicamente esclarece as bactérias que proliferam no lúmen. Em vez disso, a população de microrganismos no cólon é muito maior, uma vez que concentrações de até 1011 ou 1012 bactérias são alcançadas por mililitro de conteúdo1. Coletivamente, a população viva do cólon pode atingir um peso variável de 300-600 g e representa mais de 95% da microbiota do hospedeiro.a grande biodiversidade de espécies dentro do ecossistema intestinal facilita a vida e o desenvolvimento do conjunto, que inclui não só a microbiota, mas também o hospedeiro humano. Para um bom número de espécies bacterianas, o conjunto é imprescindível para a vida: os organismos unicelulares precisam de coletividade e biodiversidade para se desenvolverem normalmente. Gêneros e espécies bacterianas diversas utilizam os produtos metabólicos gerados por outras para sua proliferação. O intestino humano é o habitat natural dessas bactérias, que evoluíram e se adaptaram a viver com o homem há milênios, por isso muitas delas não proliferam espontaneamente fora desse habitat.fala-se de simbiose quando a relação entre duas ou mais espécies vivas traz benefícios para pelo menos uma delas, sem que exista prejuízo para nenhuma das outras3. Para o indivíduo hospedeiro ou hospedeiro, a presença da microbiota não é essencial para a vida, mas tem um impacto importante em sua fisiologia. Mamíferos criados em condições experimentais de assepsia total e que, portanto, não adquirem sua flora natural, apresentam desenvolvimento anormal. Na Tabela I encontram-se as diferenças entre o animal criado em condições de assepsia total, germ-free, e o animal que tem uma flora convencional, ou seja, adquirida espontaneamente. Não conhecemos com clareza os mecanismos que dão lugar a cada uma dessas diferenças, mas fica patente a grande repercussão anatomofisiológica da simbiose entre o hospedeiro e sua flora.

o dinamismo das relações entre seres vivos faz com que não haja uma fronteira definida e estável entre simbiose e patogenicidade, de modo que o equilíbrio pode ser alterado e, em determinadas circunstâncias, alguns elementos da flora são causa de doença para o hóspede3.

composição da FLORA

a flora bacteriana é adquirida imediatamente após o nascimento. Inicialmente, diversos gêneros de aeróbios colonizam o tubo digestivo, sobretudo enterobactérias Tipo Escherichia coli e também diversas espécies do gênero Lactobacillus. Estas consomem o oxigênio do ambiente e, progressivamente, se estabelece um microssistema no qual há um predomínio esmagador de espécies anaeróbias obrigadas, sobretudo Bacteroides, Clostridia, Eubacteria e Bifidobacteria. Aos 2 anos de idade, a flora estabelecida já é praticamente definitiva, já que costuma ser muito estável ao longo da vida do individuo1.muito interesse tem sido dado aos eventos que podem influenciar a colonização inicial4, 5. O recém-nascido adquire a flora de seu ambiente imediato. Foram observadas diferenças entre crianças nascidas por cesariana e crianças nascidas por via vaginal. Existem diferenças na flora do recém-nascido de países pobres e países ricos. A amamentação parece desempenhar um papel importante na transmissão da flora bacteriana, em oposição à nutrição por leites artificiais. A mãe transfere suas próprias bactérias, enquanto transmite os elementos de defesa imunológica necessários contra esses mesmos germes através da amamentação (anticorpos específicos do tipo IgA, moléculas de imunidade inata, etc.) 6. Dado que o recém-nascido tem uma imunidade muito precária devido à imaturidade do sistema e à ausência de mecanismos associados à memória imunológica, considera-se muito importante que a aquisição de bactérias e dos mecanismos de defesa procedam da mesma fonte. Observou-se que as crianças que passam as primeiras noites de vida separadas de suas mães têm uma maior incidência de alergias. A disparidade entre bactérias e elementos de defesa imunológica adquiridos pelo recém-nascido pode desempenhar um papel relevante na patogênese de algumas doenças imunoinflamatórias da vida adulta7.

na flora do adulto predominam os gêneros anaeróbicos. A composição da flora tem sido tradicionalmente estudada por cultura microbiológica de amostras de fees8 (tabela II). Com os métodos de cultura podem-se reconhecer modificações transitórias na composição da flora derivadas do uso de antibióticos ou em relação a mudanças dietéticas, mas são mudanças reversíveis1. No entanto, uma elevada proporção de espécies bacterianas não são cultiváveis,de modo que podem ser observadas ao microscópio, mas suas características fenotípicas não foram descritas9, 10. Os métodos de biologia molecular oferecem uma nova tecnologia que será muito útil para superar essas limitações e avançar nosso conhecimento sobre a flora. Estudos recentes baseados na análise do genoma bacteriano identificaram uma grande proporção de cepas bacterianas que nunca haviam sido descritas e, além disso, sugere-se que cada indivíduo abriga cepas geneticamente únicas e distintas das De outros individuais10,11. Em poucos anos, a biologia molecular fornecerá métodos confiáveis para identificação e quantificação de bactérias, e provavelmente obteremos informações novas e muito mais completas sobre a composição da flora12 (tabela III).

funções da FLORA

três funções primárias da microflora intestinal são distinguidas: a) funções de nutrição e metabolismo, como resultado da atividade bioquímica da flora; B) funções de proteção, prevenindo a invasão de microrganismos patogênicos, e C) funções tróficas na proliferação e diferenciação do epitélio intestinal e no desenvolvimento e modulação do sistema imunológico (tabela IV).

a colonização do lúmen do cólon contribui com um grande número de genes, que codificam proteínas e enzimas diversas, e fornecem recursos bioquímicos que não estão presentes no genoma humano. Como um todo, as bactérias do cólon constituem um órgão metabólico, semelhante ao fígado, onde as enzimas bacterianas operam em substratos do lúmen intestinal e geram uma grande diversidade de produtos. A principal função metabólica da flora é a fermentação de resíduos alimentares não digeríveis e muco produzido pelo epitélio intestinal. A energia metabólica é recuperada e algumas vitaminas são sintetizadas13,14. A fermentação de hidratos de carbono pode favorecer a absorção de iões no ceco, especialmente de cálcio, como se comenta no artigo de Bongers e Van den Heuvel publicado nesta mesma edição da Revista. Sabemos que a fermentação dos hidratos de carbono dá origem à geração de ácidos gordos de cadeia curta que têm efeitos tróficos no epitélio intestinal13. A produção de ácido butírico constitui a principal fonte de energia para o epitélio do cólon. A produção de ácido acético e propiônico está envolvida na regulação do metabolismo hepático da glicose, reduz a glicemia pós-prandial e a resposta insulínica. Este mecanismo parece favorecer a sensibilidade celular à insulina15 e poderia prevenir o desenvolvimento de insulinorresistência e de diabetes mellitus tipo 2.a flora residente no tubo digestivo protege da invasão de microrganismos patogênicos pelo chamado “efeito barreira”. Esta propriedade da flora é muito relevante para a prevenção de doenças infecciosas no hospedeiro. Há uma resistência à colonização por bactérias exógenas e o crescimento excessivo de espécies oportunistas que residem no cólon, mas cujo crescimento é controlado pelo equilíbrio com outras espécies, também é impedido. Assim, por exemplo, o uso de certos antibióticos pode alterar o ecossistema e favorecer o predomínio de espécies subdominantes, como Clostridium difficile, associado a uma doença grave como a colite pseudomembranosa.

O efeito barreira deve-se ao fato de que a flora residente ocupa os nichos ecológicos acessíveis e gerencia, consome e esgota todos os recursos. Por exemplo, observou-se que Bacteroides thetaiotaomicron consome fucose produzida pelo epitélio do hospedeiro, mas, além disso, pode controlar a expressão gênica nas células do epitélio e regular a produção de fucose. Isso evita a superprodução desse recurso, que poderia ser utilizado por outras bactérias patogênicas ou pelo menos oportunistas16. Além disso, as bactérias podem inibir o crescimento de outras bactérias através da produção de bacteriocinas, que são substâncias naturais com efeito antimicrobiano17,18. Numerosas espécies do trato gastrointestinal são capazes de produzir bacteriocinas. Essas substâncias são sensíveis às proteases do trato digestivo, de modo que o indivíduo hospedeiro pode controlar sua produção.a flora microbiana do tubo digestivo tem importantes funções na proliferação e diferenciação do epitélio intestinal. Animais criados em meio germ-free apresentam baixo grau de replicação do epitélio colônico19. Além disso, experimentos com animais monoassociados a uma bactéria demonstram como algumas cepas influenciam a diferenciação de células epiteliais20. As funções tróficas no epitélio podem ser importantes para estudar o papel da flora na patogênese do câncer colorretal.

desenvolvimento e maturação do SISTEMA imunológico

os mamíferos criados em condições experimentais de assepsia total não desenvolvem sua imunidade normalmente21. Eles têm uma deficiência de imunoglobulinas, tanto no lúmen intestinal quanto no sangue periférico. É claro que o sistema imunológico amadurece ao redor do tubo digestivo, que é a grande superfície de contato com o mundo exterior. Em um indivíduo humano adulto, 80-85% das células imunocompetentes estão localizadas na mucosa do tubo digestivo22. Existem milhões de interações entre as bactérias, o epitélio e o tecido imunológico subjacente, que aos poucos vão programando e modulando os recursos de um sistema de defesa muito potente, muito complexo e muito completo19,23. Por exemplo, a falta de maturação do sistema imunológico é detectada também porque nos animais germ-free não se desenvolve normalmente o fenômeno de tolerância. A exposição a antígenos através da via digestiva normalmente induz tolerância a esses antígenos. Esta propriedade do sistema imunológico das mucosas não ocorre, ou aparece de modo deficiente, em animais criados em condições germ-free24. A Dra. Borruel desenvolve amplamente este tema em outro capítulo desta edição da Revista.

a FLORA como CAUSA de doenças

alguns elementos da flora ou suas atividades podem ser causa de doenças para o hospedeiro em determinadas circunstâncias2. Chama-se translocação bacteriana a passagem de bactérias viáveis através do epitélio da mucosa gastrointestinal 25. Depois de atravessar a barreira, as bactérias podem migrar através da linfa e atingir locais extraintestinais, como os gânglios mesentéricos, fígado ou baço. Se as bactérias conseguem se espalhar pela corrente sanguínea em quantidade suficiente, elas podem causar distúrbios muito graves, como sepse, falência de múltiplos órgãos e morte. Soriano e Guarner descrevem, em outro capítulo deste Suplemento, os quadros clínicos associados à translocação bacteriana e as principais causas desta complicação e revisam as alternativas terapêuticas. Outra doença relacionada à disfunção da flora é a diarreia associada ao uso de antibióticos. O supercrescimento de algumas espécies, como Clostridium difficile, pode ser Origem de quadros graves, como a colite pseudomembranosa26.

nos últimos anos, atenção especial está sendo dada à possível relação da flora com as disfunções do sistema imunitário27. Nas sociedades desenvolvidas, a incidência de doenças infecciosas diminuiu muito acentuadamente durante a segunda metade do século xx, e essa observação é válida tanto para doenças de etiologia bacteriana (tuberculose, febre reumática, tifo, brucelose) quanto para doenças de origem viral (hepatite A, sarampo, caxumba). Paralelamente, a incidência de alergias e de algumas doenças com componente autoimune, como a esclerose múltipla, a diabetes mellitus tipo 1 e as doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn e colite ulcerosa), tem crescido de modo importante. Embora essas doenças tenham um componente genético, é evidente que a contribuição de fatores ambientais deve desempenhar um papel muito importante na mudança de tendências em tão curto prazo. A hipótese da higiene excessiva sugere que a falta de exposição a agentes bacterianos desde tenra idade pode estar na base desta tendência crescente para o surgimento de disfunções do sistema imunológico, incluindo alergias, doença de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, esclerose múltipla e linfomas não-hodgkinianos27.no caso das doenças inflamatórias do intestino, muitos dados clínicos e experimentais sugerem que a inflamação intestinal se deve a uma resposta exacerbada frente a elementos da flora autóloga. A derivação do conteúdo fecal ou a esterilização do lúmen colônico conseguem uma importante remissão inflamatória, tanto em modelos experimentais como em estudos de Intervenção em pacientes28-31. Foi demonstrado que existe uma sensibilização do sistema imunológico contra a própria flora em pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa, em contraste com a população controle32,33. É muito interessante o fato de que, in vitro, alguns elementos bacterianos podem induzir mecanismos anti-inflamatórios no tecido intestinal inflamado de pacientes com doença de Crohn34. Se as condições certas forem alcançadas in vivo, a terapia bacteriana pode trazer benefícios significativos para o tratamento da doença inflamatória intestinal, como já foi demonstrado na “pouchitis”35.

a flora intestinal desempenha um papel importante na fisiopatologia do câncer de cólon, conforme revisado em profundidade no capítulo de Burns e Rowland dentro deste Suplemento. Há anos se reconhece a relação epidemiológica entre dieta e câncer de cólon, mas, além disso, na última década foram obtidas evidências que sugerem que a flora intestinal seria o fator ambiental chave por sua capacidade de gerar substâncias com potencial cancerígeno a partir dos resíduos da dieta. Além disso, foram identificadas algumas bactérias que inibem o desenvolvimento de tumores malignos do cólon induzidos experimentalmente por carcinógenos químicos. Inclusive, alguns estudos clínicos em voluntários demonstraram a eficácia de uma cepa de bifidobactérias na redução de atividades enzimáticas nas fezes que se relacionam com a geração de carcinógenos36. É provável, portanto, que o uso de bactérias benéficas ocupe um lugar importante na prevenção do câncer de cólon, especialmente nos grupos de pessoas que têm fatores de risco associado ao câncer de cólon (polipose, história familiar, etc.).

probióticos e prebióticos

Numerosas evidências científicas demonstraram que certas cepas bacterianas podem trazer benefícios concretos à saúde37. Com isso se introduziu um novo conceito: os probióticos são microrganismos vivos que, ingeridos em quantidades adequadas, produzem efeitos benéficos para a saúde, que se somam ao seu valor puramente nutricional38. Existe uma extensa documentação sobre o uso de numerosas cepas bacterianas para induzir efeitos benéficos em modelos animais, e abre a perspectiva de identificar suas aplicações na promoção da saúde humana. Outro conceito que emerge é o de prebiótico39. Os prebióticos são ingredientes alimentares não digeríveis que promovem seletivamente o crescimento e a atividade de um número limitado de espécies bacterianas. De maneira característica, os prebióticos são hidratos de carbono não digeríveis que, depois de seu trânsito pelo intestino delgado, chegam ao cólon praticamente sem modificação alguma. As bactérias da flora autóctone que possuem as enzimas metabólicas adequadas para consumir estes hidratos de carbono têm a oportunidade de proliferar de modo selectivo graças ao aporte de energia específico que obtêm destes substratos. O conceito é altamente atraente, e várias substâncias que favorecem a proliferação de lactobacilos ou bifidobactérias foram identificadas. A Dra. Sastre estuda em profundidade as possibilidades deste conceito em outro artigo deste suplemento.

a eficácia dos probióticos e prebióticos na promoção de aspectos concretos da saúde humana deve ser demonstrada em estudos controlados. No caso dos probióticos, cada estudo é baseado em uma cepa bacteriana específica e seus resultados não devem ser extrapolados para outras cepas. No caso dos prebióticos, além disso, é muito importante comprovar que promovem o crescimento de espécies bacterianas consideradas benéficas para o organismo.

um importante número de estudos clínicos demonstrou a utilidade de vários probióticos na prevenção e tratamento das diarreias. Os trabalhos publicados referem-se sobretudo a diarreias infantis por rotavírus, que podem ser prevenidas ou mesmo tratadas com probióticos40,41, mas também foram publicados dados sobre diarreias agudas causadas por outros agentes infecciosos. Diversos estudos clínicos controlados demonstraram que alguns probióticos podem prevenir a diarreia associada ao uso de antibióticos42. O artigo de Tojo Sierra, Leis Trabazo e tojo González desta edição da Revista dedica especial atenção a este assunto. Também está bem demonstrada a eficácia das bactérias vivas do iogurte no tratamento dos sinais e sintomas que acompanham a intolerância à lactosa43, que é o tema da contribuição especial para este Suplemento de Labayen e Martinez.o facto de os mamíferos criados em condições germ-free apresentarem elevadas taxas de colesterol no sangue periférico sugere que o metabolismo dos lípidos pode estar influenciado por alterações da flora. Dr. Ros revisou em profundidade esses aspectos para este Suplemento.

conclusões

a flora tem um impacto importante na fisiologia e patologia do indivíduo hospedeiro. Os probióticos e os prebióticos permitem melhorar o equilíbrio ecológico da flora, potencializando suas funções benéficas e controlando suas possíveis influências prejudiciais. No momento, trata-se de uma área que ainda precisa de muita pesquisa básica e clínica para poder verificar a consistência do amplo leque de aplicações potenciais que se vislumbram. O advento de novas tecnologias de biologia molecular para o estudo microbiológico da flora, e os avanços em nosso conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na imunidade intestinal, serão, sem dúvida, decisivos.

a microflora ou microbiota é a coletividade de comunidades microbianas que povoam as superfícies mucosas de um indivíduo hospedeiro, também chamado de hospedeiro. Cada indivíduo humano abriga cerca de 100 trilhões de bactérias de cerca de 400 espécies diferentes1,2. No suco gástrico, o teor de bactérias é relativamente baixo-cerca de 1.000 bactérias por mililitro, e…

a microflora ou microbiota é a coletividade de comunidades microbianas que povoam as superfícies mucosas de um indivíduo hospedeiro, também chamado de hospedeiro. Cada indivíduo humano abriga cerca de 100 trilhões de bactérias de cerca de 400 espécies diferentes1,2. No suco gástrico, o teor de bactérias é relativamente baixo-cerca de 1.000 bactérias por mililitro, e…

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